Descobreixen com l'esclerosi múltiple mata les neurones: una troballa que obre una nova via per investigar la malaltia

L'esclerosi múltiple és una malaltia crònica que afecta el sistema nerviós central. El sistema immunològic ataca la mielina, la capa que recobreix les connexions de les neurones. Això interromp la comunicació nerviosa i pot provocar fatiga, problemes de visió, debilitat muscular, inestabilitat i dificultats cognitives. D'acord amb la Societat Espanyola de Neurologia (SEN), al món la pateixen al voltant de 2,5 milions de persones —a Europa afecta 700.000 pacients—. Segons dades del Ministeri de Sanitat, a l'Estat espanyol s'estima que hi ha 58.510 persones. Durant dècades, la investigació s'ha centrat en la mielina, però dos nous estudis publicats aquest dimecres a Nature posen el focus en una altra pèrdua que passa en paral·lel: la mort de les neurones.

"La neurodegeneració presenta, tant en l'envelliment com en les malalties, patrons regionals i també específics de cada tipus de cèl·lula. No obstant això, els mecanismes subjacents a les pèrdues neuronals específiques de cada tipus de cèl·lula continuen sense conèixer-se bé", afirma un dels articles consultats per Público. Un equip internacional liderat per la Universitat de Califòrnia a San Francisco (UCSF), la Universitat de Cambridge i el Centre Mèdic Cedars-Sinai ha realitzat un estudi experimental amb ratolins. L'objectiu era comprendre precisament què passava a les neurones de l'escorça, seu del pensament superior i la cognició, i per què morien silenciosament en pacients amb esclerosi múltiple.

Les investigacions atribueixen aquesta pèrdua a una alteració en l'ADN de les neurones, a mesura que la inflamació —causada per la malaltia— afecta el cervell. Aquesta troballa apunta a una nova direcció per a aquest camp d'estudi. A més, ajuda a explicar per què les tomografies cerebrals de persones amb esclerosi múltiple revelen danys no només en la substància blanca del cervell, sinó també en la substància grisa.

Steve Fancy, neurocientífic: "Ara podem començar a combatre l'esclerosi múltiple des d'un front completament nou"

“Ha quedat clar que, a més de promoure la remielinització en l'esclerosi múltiple progressiva, és fonamental trobar maneres de protegir directament les neurones”, subratlla en un comunicat Steve Fancy, coautor de tots dos articles i professor de l'Institut Weill de Neurociències de la UCSF. “Ara podem identificar un mecanisme que explica la pèrdua d'aquestes neurones vulnerables en el cervell —el dany a l'ADN— i començar a combatre l'esclerosi múltiple des d'un front completament nou”.

Com es diagnostica l'esclerosi múltiple?

"Encara que existeixen diverses formes de presentació i evolució de l'esclerosi múltiple, i els símptomes de la malaltia varien enormement —des de formigueigs, adormiment d'un o més membres, fins a pèrdua d'agudesa visual, debilitat, dolor, fatiga o rigidesa muscular— en un 85% dels casos, el més freqüent és que la malaltia es presenti en 'brots', és a dir, l'aparició brusca de nous símptomes neurològics", explica en un comunicat de la SEN Miguel Ángel Llaneza, coordinador del Grup d'Estudi de Malalties Desmielinitzants de l'organització. Llaneza i la SEN no han participat en l'estudi.

Les causes que es troben darrere encara no estan clares, segons indica el científic de la SEN. "Sembla produir-se per una resposta autoimmune anòmala en individus genèticament predisposats, sobre els quals certs virus o factors ambientals (...), el tabac, els nivells baixos de vitamina D o un elevat índex de massa corporal durant l'adolescència, podrien influir en el desenvolupament i la progressió de la malaltia", afirma. Des del Ministeri de Sanitat també exposen que certs "factors ambientals" i els "factors comportamentals" poden afavorir l'aparició de la malaltia.

El misteri de la substància grisa del cervell

L'esclerosi múltiple se sol diagnosticar mitjançant ressonàncies magnètiques, quan els metges observen lesions en la substància blanca del cervell. Aquesta està formada per fibres nervioses recobertes de mielina que connecten les cèl·lules cerebrals. El teixit actua com una xarxa de comunicació entre diferents regions del cervell amb la medul·la espinal i apareix blanc en les imatges d'una ressonància o una tomografia. No obstant això, la substància grisa del cervell —component essencial del sistema nerviós i que alberga els orgànuls de les cèl·lules cerebrals— també pot presentar lesions d'esclerosi múltiple. Això succeeix especialment en les seves capes externes. Aquestes lesions són menys freqüents i més difícils de detectar en una tomografia o una ressonància magnètica, però són un signe d'esclerosi múltiple crònica i incapacitant.

L'equip científic volia aprofundir en les neurones que moren en aquestes lesions de la substància grisa. Aquestes neurones expressen un gen anomenat CUX2, així que en el primer estudi, van analitzar cervells de ratolins en fase de maduració per observar com neixen les neurones CUX2. Això passa al principi de la vida, quan el cervell creix ràpidament, cosa que sotmet les cèl·lules a un fort estrès.

David Rowitch, neurocientífic: "Si aconseguim protegir les neurones, podríem contenir el dany abans que l'esclerosi múltiple progressi"

La recerca conclou que “l'acumulació de danys en l'ADN i la reparació inadequada en les neurones CUX en fase de maduració contribueixen a una vulnerabilitat selectiva enfront de la lesió neuroinflamatòria”. Aquest tipus de neurones "són com un indicador primerenc de problemes cerebrals relacionats amb l'esclerosi múltiple", descriu David Rowitch, coautor principal de l'estudi i professor a la Universitat de Cambridge. "Si aconseguim protegir aquestes neurones, podríem contenir el dany abans que la malaltia progressi".

Un gen 'antiestrès' per reparar el dany en l'ADN

La investigació també assenyala que les cèl·lules neuronals depenen d'un mecanisme per reparar el seu ADN. A mesura que les neurones es multipliquen ràpidament, s'estenen per les regions més allunyades del cervell i es connecten entre si. Aquest mecanisme depèn d'un gen de resposta a l'estrès anomenat ATF4 per mantenir intactes els cromosomes. Quan l'equip va eliminar el gen ATF4, les neurones en creixement presentaven nombrosos danys en l'ADN, cosa que impedia la formació de la part frontal del cervell. "Observem que només un subconjunt de les seves neurones era vulnerable al dany de l'ADN", apunta Steve Fancy. "I ATF4 és fonamental en l'estratègia per sobreviure a aquest dany".

El segon estudi explica que aquest gen "té la funció de reparar el dany en l'ADN i mitigar la mort cel·lular". En aquesta investigació l'equip va trobar danys en l'ADN de lesions de la substància grisa de persones amb esclerosi múltiple que afectaven aquestes mateixes neurones. En models d'esclerosi múltiple en ratolins, els investigadors van observar que la inflamació desencadenava reaccions químiques que danyaven l'ADN de les neurones CUX2. Els sistemes de reparació que protegeixen aquestes neurones de l'estrès del desenvolupament ja no podien fer front a la situació, cosa que provocava dany cerebral.

"Existeixen requisits extraordinaris per a la reparació de l'ADN després de l'estrès en les neurones CUX2 durant el desenvolupament del cervell dels mamífers", conclou l'article. Els dos estudis aconsegueixen descriure la manera en què les neurones de la capa externa del cervell fan front al dany de l'ADN, i com aquest sistema falla en l'esclerosi múltiple. Tot això apunta a noves formes d'aproximar-se a la malaltia per trobar nous tractaments més eficaços en el futur.